早期診斷生物標志物和潛在的治療靶點(diǎn)的鑒定是癌癥臨床領(lǐng)域亟需解決的科學(xué)問(wèn)題。中國科學(xué)院蘇州生物醫學(xué)工程研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)蘇州醫工所）研究員高山團隊聚焦DNA甲基化異常調控的lncRNAs（長(cháng)鏈非編碼RNA）在腫瘤中的分子功能及機制的研究，并在腫瘤診斷靶點(diǎn)鑒定研究中取得進(jìn)展，相關(guān)研究成果日前在線(xiàn)發(fā)表于《癌癥研究》。

　　論文第一作者、高山團隊博士生顧殷敏告訴《中國科學(xué)報》：“我們當前的研究可為腎透明細胞癌臨床診療的新策略和新靶點(diǎn)提供一定的理論基礎，也希望后續的研究可以實(shí)現更多從0到1的突破，為腫瘤診斷和治療提供中國核心技術(shù)方案。”

　　尋找腫瘤功能性的lncRNA 

　　顧殷敏介紹道，DNA甲基化修飾是表觀(guān)遺傳的重要調控方式，其復雜而精準地調控基因表達，lncRNA在多個(gè)水平上也能調控基因的表達，二者均參與調節腫瘤多種生物學(xué)過(guò)程。

　　在目前的腫瘤研究中，DNA甲基化異常調控編碼基因譜已被廣泛研究，并證實(shí)其驅動(dòng)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。然而，DNA甲基化異常調控的lncRNAs表達譜及其在腫瘤的功能還有待于進(jìn)一步深入研究。

　　顧殷敏等人開(kāi)展的此項研究始于4年前，該研究首先基于TCGA（腫瘤基因組圖譜）數據庫中的12種類(lèi)型腫瘤的甲基化芯片數據，構建了DNA甲基化異常調控的lncRNAs圖譜，并鑒定出一個(gè)在腫瘤中廣譜受DNA甲基化調控和高表達的lncRNA，命名為DMDRMR，且其還受到c-Jun轉錄因子的轉錄，進(jìn)而促進(jìn)表達。

　　隨后，顧殷敏等人在DMDRMR的分子功能研究過(guò)程中發(fā)現，DMDRMR具有促進(jìn)腎透明細胞癌增殖與轉移的功能。在導師高山的指導下，通過(guò)一系列的分子生物實(shí)驗，顧殷敏等人論證了DMDRMR能直接結合一個(gè)m⁶A閱讀蛋白質(zhì)，也就是人胰島素樣生長(cháng)因子2-mRNA結合蛋白3（簡(jiǎn)稱(chēng)IGF2BP3），并能顯著(zhù)地增強IGF2BP3的m⁶A閱讀能力，進(jìn)而判斷DMDRMR是一個(gè)m⁶A調控的lncRNA。”

　　在這個(gè)過(guò)程中，如何解釋DMDRMR的促腫瘤增殖與轉移的功能，成為團隊面臨的一大難題。為此，顧殷敏等人使用了RNA pull down（體外研究RNA與蛋白相互作用）技術(shù)，試圖尋找DMDRMR的直接結合蛋白，并證明這個(gè)結合蛋白能協(xié)助DMDRMR執行促腫瘤功能。

　　“最初，我們一直鑒定不到DMDRMR的結合蛋白，甚至還曾推測DMDRMR也許不通過(guò)結合蛋白執行它的功能。”顧殷敏告訴記者，“最終，我們摸索到了一定的RNA與蛋白孵育比例，終于鑒定到IGF2BP3是DMDRMR的結合蛋白，并且二者促癌是互相依賴(lài)與協(xié)作的。”

　　發(fā)現腎透明細胞癌預后指示 

　　基于TCGA的多種類(lèi)型腫瘤的大數據分析，顧殷敏等人發(fā)現DMDRMR的低甲基化與高表達只在腎透明細胞癌中表現出較差的預后，這意味著(zhù)DMDRMR在該腫瘤中具有較為明顯的臨床意義。

　　“DMDRMR的診療作用在另外五個(gè)不同來(lái)源的腎透明細胞癌患者隊列中得到驗證。此外，我們通過(guò)與中國人民解放軍總醫院泌尿外科主任張旭團隊進(jìn)行合作，同樣也證實(shí)DMDRMR在中國人群的腎透明細胞癌患者中具有潛在的診斷價(jià)值。”顧殷敏推斷，我們研究提出的DMDRMR有望作為腎透明細胞癌臨床診療的標志物及靶點(diǎn)。

　　重要的腫瘤功能性基因可通過(guò)干擾多個(gè)生物通路，影響多個(gè)腫瘤生物學(xué)功能，從而增強它的促癌功能。顧殷敏等人的研究還發(fā)現，DMDRMR能促進(jìn)腫瘤的血管生成、增強該腫瘤患者對舒尼替尼藥物的抵抗作用。腫瘤血管生成對腎癌的發(fā)生與發(fā)展是很關(guān)鍵的一個(gè)生物過(guò)程，舒尼替尼是一款具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長(cháng)的分子靶向藥物，目前已經(jīng)在國內批準用于治療轉移性腎透明細胞癌，但是部分患者在治療中出現耐藥，相關(guān)機制尚未清楚。

　　她表示：“我們下一步的工作重點(diǎn)在于DMDRMR是如何促進(jìn)該腫瘤的血管生成、增強腎癌患者對舒尼替尼藥物的抵抗作用，對這些問(wèn)題的研究有望指導阻斷腎透明細胞癌患者的腫瘤血管生成，及設計合理的聯(lián)合治療方案以遏制舒尼替尼的耐藥發(fā)生。”

　　實(shí)現更多從0到1的突破 

　　除了腎透明細胞癌，DMDRMR是否有可能成為其他腫瘤臨床診療的標志物及靶點(diǎn)呢？顧殷敏的回答是，有可能。

　　她解釋道：“因為我們在分析TCGA數據時(shí)也發(fā)現，對比癌旁組織樣本，DMDRMR在多種腫瘤組織中表現出顯著(zhù)的低甲基化與高表達，表明了DMDRMR在其他腫瘤中也可能發(fā)揮促癌功能。至于它在其他腫瘤中的預后作用，可能還需要更多不同來(lái)源的腫瘤患者進(jìn)行驗證。”

　　當前，腫瘤疾病嚴重威脅人類(lèi)的健康，國內外有相當一部分研究團隊致力于腫瘤的機理研究，希望攻克腫瘤疾病，高山團隊的研究也在進(jìn)一步推進(jìn)中。圍繞RNA修飾，高山團隊還拓展了一些和腫瘤相關(guān)的重要修飾異常的驅動(dòng)基因，有望為腫瘤診斷和治療提供更多潛在的靶點(diǎn)。

　　“我們的工作簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是從癌細胞成千上萬(wàn)的基因突變中，找到那些能夠驅動(dòng)正常細胞發(fā)生癌變，促使腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和惡化的關(guān)鍵突變基因。”高山說(shuō)，“我們的工作是實(shí)現從0到1的突破，就好像在大海里撈針一樣困難，一旦發(fā)現了這些關(guān)鍵突變點(diǎn)，就能夠為后續的抗癌藥物研發(fā)和靶向治療等指明方向，從而實(shí)現從1到100的巨變。”

　　相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-1619

　　(來(lái)源：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2020/12/450665.shtm?bsh_bid=5574108777）